Un equip d'investigació català, de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) i del Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa (CIBER) ha identificat un mecanisme cel·lular que podria contribuir a millorar l'eficàcia del cabozantinib, un medicament inhibidor de la tirosina quinasa utilitzat habitualment en el tractament del carcinoma hepatocel·lular, la forma més freqüent de càncer de fetge i el tercer tumor amb més mortalitat a escala mundial, després del de pulmó i del colorectal.
En fases avançades d'aquesta malaltia, les opcions terapèutiques són limitades, amb una supervivència a cinc anys d'un 20-25%. En els darrers anys la immunoteràpia ha suposat un avenç important, però no tots els pacients responen de forma eficaç.
El descobriment dels investigadors
Els investigadors han descobert que quan aquest medicament arriba a la cèl·lula tumoral, no només actua inhibint senyals de creixement, sinó que també provoca alteracions en les mitocòndries, que són les estructures cel·lulars encarregades de produir energia.
Aquest dany condueix a que la mitocòndria expulsi part del seu ADN, que queda fora de la mitocòndria, però dins de la cèl·lula tumoral. Aquest ADN mitocondrial és reconegut com un senyal de perill i activa una via de defensa denominada cGAS/STING -per l'enzim cGAS i la proteïna STING-, dins de la pròpia cèl·lula tumoral.
L'activació d'aquesta via, que és clau en la immunitat innata, estimula la producció d'interferons de tipus I i l'expressió de gens proinflamatoris, els quals al mateix temps generen senyals que modifiquen el microambient tumoral i afavoreixen l'activació i la mobilització de cèl·lules del sistema immunitari que ataquen el tumor, segons explica la primera autora de l'estudi i investigadora de l'àrea de Malalties Hepàtiques i Digestives del CIBER, Anna Tutusaus.
Una millora significativa del tractament
En models experimentals, aquesta activació es va traduir en una major resposta antitumoral. A més, la combinació de cabozantinib amb un activador farmacològic de la proteïna STING va potenciar de forma significativa l'eficàcia del tractament, reduint el creixement tumoral en models experimentals. Els investigadors expliquen que aquests resultats suggereixen que estratègies terapèutiques combinades podrien augmentar el benefici clínic en pacients amb carcinoma hepatocel·lular avançat.
El treball inclou també l'anàlisi de mostres de pacients en què s'han pogut observar canvis en proteïnes relacionades amb la resposta immune i l'estrès cel·lular associats a l'evolució clínica. Aquests canvis concorden amb l'alteració immunològica descrita en la publicació.
Aquestes troballes obren la porta a dissenyar noves combinacions terapèutiques que integrin inhibidors de tirosina quinasa i moduladors de la via STING, amb l'objectiu de potenciar la resposta immune i millorar el pronòstic dels pacients amb càncer de fetge avançat.
